君实生物新冠特效药被美停用后 能否凭借德尔塔


时间: 2021-07-17

  2021年一季度刚刚扭亏为盈,君实生物强劲的业绩增长点――新冠治疗药物埃特司韦单抗(etesevimab,JS016) 就被美国停用了。

  6月28日,君实生物公告称,美国疾控中心(CDC)近日监测到新冠病毒的伽马突变株(最先于巴西确认)及贝塔突变株(最先于南非确认)在美国的总比例已超过11%并呈上升趋势,美国政府相关部门于6月25日宣布在美国暂停供应双抗体疗法直至另行通知。

  截至发稿,该双抗体疗法仍在美处于暂停供应状态。这意味着,其应对伽马突变株和贝塔突变株的疗效或并不显著。该双抗体疗法由君实生物的埃特司韦单抗1400mg和礼来的巴尼韦单抗(bamlanivimab,LY-CoV555)700mg构成,两种药物联用可以降低由于病毒变异导致免疫逃逸的概率,避免单药耐药。

  目前,新冠病毒已产生多种变异,流传最广、影响最大的包括四种:在英国出现的阿尔法突变株(B1.1.7)、在南非出现的贝塔突变株(B.1.351)、在巴西出现的伽玛突变株(P.1)以及近期在印度被发现的德尔塔突变株(B.1.617.2)。一位不具名科研人员告诉《华夏时报》记者,不同的新冠中和抗体药物靶向不同的表位,所以应对不同的变异病毒效果存在差异。可能有些抗体药物对一种突变株会产生耐药,但是对于另外一种突变株还有疗效。

  君实生物的埃特司韦单抗正属于此。根据一些已发表的文献结果,针对几种主流变异病毒,埃特司韦单抗对阿尔法突变株、卡帕突变株(B.1.617.1)有中和能力,但是对于贝塔突变株和伽玛突变株可能产生免疫逃逸。

  自6月以来,君实生物A股一度回撤约25%。7月9日开始企稳回升,截至7月13日,报收75.44元/股,市值为687亿元。

  埃特司韦单抗属于中和抗体药物。中和抗体由康复患者血清中分离获得,针对新冠病毒刺突蛋白(Spike)受体结合域(RBD),包裹其侵入细胞的功能区域,可有效阻碍病毒对细胞的感染过程。

  由于具有研发快,特异性强,副作用相对较小,疗效确切性强的特点,中和抗体可快速应对突发的大规模流行感染。同时,中和抗体具有治疗与预防双重作用。对比疫苗需要长达两个月方能产生免疫反应,直接注射中和抗体产生的预防效应立竿见影,且能保证免疫力弱、自产抗体慢的老年人群体也能产生足够的免疫响应。

  目前,美国获批的紧急使用授权的中和抗体药物多为双抗体疗法,即由两款单药组合而成,这样可以靶向新冠病毒 S 蛋白 RBD不同位点,有效防止免疫逃逸,比如再生元的REGN-COV2(casirivimab 和 imdevimab),以及埃特司韦单抗和礼来的巴尼韦单抗,用于治疗轻中度新冠肺炎患者。

  根据3月11日,礼来公布的BLAZE-1研究III期临床试验新数据,接受埃特司韦单抗和巴尼韦单抗双抗体治疗的患者,共发生4起新冠肺炎相关住院和死亡事件,接受安慰剂治疗的患者则发生了15起,双抗体治疗使相关事件发生风险降低了87%,双抗体疗法显示出关键次要终点的统计学显著改善。

  不过,对于部分变异病毒,中和抗体药物的疗效受到影响。最早被美国叫停的是礼来的巴尼韦单抗单药。4月16日,美国食品和药物管理局(FDA)宣布撤回巴尼韦单抗的紧急使用授权,因为该药物治疗新冠变异病毒的有效率不足。

  FDA 在声明中称,经过对数据的持续分析,因为对巴尼韦单抗有抗药性的变异病毒增加,仅仅使用该药物治疗新冠肺炎感染者造成“治疗失败的风险越来越高”。使用该药物的益处已不再超过风险,已经不符合紧急使用授权条件。

  该消息一度为君实生物带来利好。因为巴尼韦单抗虽然单药疗效不足,但其与埃特司韦单抗组成的双抗体疗法依然有效。此前礼来与美国政府签订的巴尼韦单抗购买协议,将过渡为双抗体疗法,预计在今年6月前过渡完成。所以埃特司韦单抗订单激增。

  根据此前披露的双抗体疗法购买协议,10万剂价值2.1亿美元,以此计算,每剂双抗体疗法价格为2100美元,包括700 mg的巴尼韦单抗与1400 mg的埃特司韦单抗。美国国防部官网显示,礼来曾于3月份获得25.2亿美元订单,在9个月内提供120万剂。此外美国政府表示,还将继续追加购买110万剂。

  一位接近君实生物的高层人士曾向《华夏时报》记者透露,对于该双抗体疗法,公司与礼来将按照1:1比例进行销售分成。这意味着,仅凭借埃特司韦单抗全年销售的分成和里程碑付款,就将让君实生物获得丰厚回报。

  根据君实生物2021年一季报,公司首度实现扭亏为盈,营收16.15亿元,单季度环比增长176.58%,归母净利润3.773亿元,单季度环比增长168.24%。君实生物称,“营收增长主要系报告期内新增特许权收入、技术许可收入”。

  但没想到,仅仅过了不到3个月,双抗体疗法亦因为对变异病毒疗效不足,而被美国叫停。不过幸运的是,这次仅为“暂停供应”,而非像巴尼韦单抗一样,被FDA撤回在美国的紧急使用授权。

  或受此消息影响,6月28日后的九个交易日,君实生物股价呈下跌趋势,从82.03元/股,回撤至71.52元/股。对此,君实生物方面告诉《华夏时报》记者,目前除了美国之外,双抗体疗法在其他授权地区还在正常使用,比如意大利。

  值得注意的是,虽然对贝塔突变株和伽玛突变株可能产生免疫逃逸,但是2021年6月,国际权威学术期刊《细胞》证实,双抗体疗法对于阿尔法突变株、卡帕突变株仍有中和能力。

  而对于来势汹汹的另一主流变异病毒――德尔塔突变株(B.1.617.2),有研究表示,埃特司韦单抗亦有效果。这意味着,君实生物在未来仍有机会扳回一局。

  德尔塔突变株与卡帕突变株虽然都属印度变种,但是卡帕在刺突蛋白上有E484Q、L452R、Q1071H三处突变,而德尔塔不存在E484Q,却有T478K突变,该突变与高感染率有关。

  德尔塔突变株不仅引燃了印度新一轮疫情,并向全球其他国家与地区快速扩散。科研人员认为,德尔塔突变株的传播能力很可能是阿尔法突变株的1.5倍,阿尔法的传播力本身已是原始毒株的1.5倍。以英国为例,4月起,德尔塔突变株在新增感染病例中占比不断增加。5月5日至12日,短短七天,德尔塔突变株在英国新增病例的测序监测中占比已经超过了20%。6月2日至9日,又过了七天,德尔塔突变株占比已经达到了新增病例的90%。

  今年6月,法国巴斯德所在《自然》周刊上刊发了一项研究。科研人员将德尔塔突变株感染者体内分离出了活病毒,用于评估中和抗体药物对德尔塔中和活性的下降水平。研究结果显示,礼来的巴尼韦单抗对德尔塔活病毒的中和活性显著下降,而埃特司韦单抗仍对其保持较好的中和能力,甚至要优于对阿尔法突变株的中和能力。

  值得一提的是,根据国盛证券研报,君实生物还有一款升级的新冠中和抗体药物即将申报。关于该药物的更多信息,君实生物尚未对外披露。但可以确定的是,该药物至少会覆盖埃特司韦单抗存在免疫逃逸的变异病毒,也就是伽马突变株和贝塔突变株。

  研发升级版中和抗体药物的技术难度如何?有业内人士向本报记者坦言,这要看新研发的抗体药物是基于此前进行改造的抗体,还是重新筛选的抗体,前者的研发会快一点。

  不过,即使申报临床,该药物也很难达到埃特司韦单抗当时的研发速度。一方面,埃特司韦单抗还在海外使用,另一方面,国内疫情也已经渐渐平息,君实生物很难投入过多资源将其作为首推项目,更大的可能性是按部就班正常推进。

  这也意味着,君实生物已经进入了中和抗体药物研发竞赛的下半场。上述科研人员告诉本报记者,企业在这个阶段,会重点去做“更广谱”的药物。

  与此同时,还有一大批“后来者”正在申报临床的路上,包括绿叶制药、复宏汉霖、济民可信集团、神州细胞、腾盛博药等,大有扎堆之势。6月15日上午,港股上市公司绿叶制药宣布,其附属公司博安生物已就其新冠中和抗体新药LY-CovMab向FDA提交Ⅱ期临床试验申请,评估其在轻中度新冠患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性。

  目前来看,如何防止因病毒突变导致的中和抗体失效,依旧是横亘在这些企业面前的难题。根据绿叶制药披露的公告,LY-CovMab对阿尔法突变株有较好的中和活性。并未提及其他变异病毒。

  兴业证券在2020年9月发布的一份研报中称,中和抗体是一个“百亿美元蓝海级市场”,假设新冠疫情持续到2021年末,其预计中和抗体的商业化市场空间可达69-146亿美元。其中欧美发达国家市场空间更大,达到 54-110亿美元。

  兴业证券认为,中和抗体的利润空间广阔,且赛道玩家相比疫苗更少。不过,实际市场空间主要取决于中和抗体的定价及各企业的放量速度。

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